Többgenerációs színészcsalád.
1957. augusztus 9-én született New Yorkban, reklámszakember apa és színésznő anya gyermekeként (édesanyja Tippi Hedren, Hitchcock Madarak c. filmjének főszereplője volt). Nem meglepő, hogy Melanie is nagyon fiatalon kezdett reklámfilmekben szerepelni.
14 éves volt, amikor megismerte Don Johnsont a Miami Vice forgatásán, aki valójában anyja partnerét játszotta a filmben, de az életben a kislány fejét csavarta el. Melanie alig lett nagykorú, amikor össze is házasodtak.
1975-ben felfigyelt rá a filmszakma is, amikor szerepet kapott az Éjszakai lépések című filmben. Nem az volt az álma, hogy színésznő legyen, de Johnson bátorította. Don mellett azonban Melanie az italokba és drogokba is belekóstolt.
23 éves korában súlyos baleset érte: éppen egy vacsoráról tartott hazafelé, amikor egy autó fékezés nélkül elütötte a zebrán. Érdekes módon a szakértők szerint csak azért élte túl a balesetet, mert részeg volt.
1981-ben Steven Bauer színész lett a párja, aki segítette a munkában és a függőségek elleni harcban is. Szerepet kapott az Alibi test c. thrillerben, majd a Valami vadság-ban, mindkettőért Golden Globe-díjra jelölték.
1987-ben vendégszerepelt a Miami Vice-ban, ahol ismét összejött Johnsonnal és újra összeházasodtak. 1988-ban a Dolgozó lány-ban mutatta meg tehetségét. 1995-ben ismerkedett meg Antonio Banderas-szal, aki miatt elvált Johnsontól. Ez a házasság 2014-ban ért véget.
Bár Melanie jó néhány filmben szerepelt (Még egy nap a paradicsomban, Tűzforró Alabama), nem sikerült betörnie igazán az A-listás sztárok közé. 3 apáról 3 gyermeke született, középső lánya, Dakota Johnson színészként bontogatja szárnyait.
